抜歯後の痛み止め、アセトアミノフェンとイブプロフェンを合わせると？——智歯抜歯を受ける16歳以上の135人を3群に分けた無作為化二重盲検試験で、術後48時間の平均の痛み（100mmのVAS）は、合剤の群が安静時22.3mm、アセトアミノフェン単独33.0mm、イブプロフェン単独34.8mm。動作時も含め、合剤と各単独の4つの比較はすべて有意だった（製薬企業の資金による研究・プラセボ群なし・Merry 2010）

①抜歯後の痛み止め、アセトアミノフェンとイブプロフェンを合わせると？

智歯の抜歯のあと、痛み止めをアセトアミノフェンにするか、NSAIDsにするか。あるいは両方を出すか。処方のたびに少し迷う場面ではないでしょうか。

ニュージーランドのMerryらは、アセトアミノフェンとイブプロフェンを1錠にまとめた合剤（Maxigesic）を、それぞれの単独と比べる無作為化比較試験を行いました（British Journal of Anaesthesia 2010）。

②なぜ合剤を調べたのか

著者らによると、アセトアミノフェンは推奨用量では安全性が高い一方、単独では痛みが十分に取れないことがあります。NSAIDsには、用量が多いほど、また期間が長いほど起こりやすい副作用があります。そこで、鎮痛薬を組み合わせて、用量を増やさずに効果を高めるという考え方があり、術後の痛みではアセトアミノフェンとNSAIDsの併用がよく行われてきました。

ただ、著者らによると、これまでは2つの薬を別々の製剤で、たいていは違う間隔で飲んでいました。著者らは、飲み方がばらばらだと指示どおりに飲めないことが多いと述べ、1つの製剤で、同じ間隔で飲める形にした合剤が、それぞれの単独より痛みを抑えるかを調べました。著者らによれば、併用がイブプロフェン単独より優れるという根拠は、この時点では乏しいものでした。

③どんな研究か

2005年3月〜2008年2月に、ニュージーランドの公的な教育病院と民間の日帰り手術クリニックで行われた試験です。対象は、3人の術者のいずれかが下顎の智歯を1本以上（上顎の智歯を一緒に抜く場合を含む）抜く16歳以上の人。手術前24時間以内にNSAIDsを飲んだ人（1日150mg以下のアスピリンは除く）、消化性潰瘍・喘息・重い腎臓や肝臓の病気の既往がある人、体重が50kgに満たない人、ACE阻害薬・ワルファリン・ステロイド（術中のデキサメタゾンは除く）・免疫抑制薬を使っている人などは、対象から除かれています。

声をかけた189人のうち135人が参加し、合剤44人・アセトアミノフェン単独47人・イブプロフェン単独44人に無作為に割り付けられました。割り付けは麻酔の種類（局所麻酔だけ69人・全身麻酔を併用66人）と施設で層別化されています。錠剤の見た目・包装・飲み方の指示は3群で同じで、参加者も研究者も、どの薬かを知らされていません。

飲み方はどの群も同じです。1回2錠を手術の前（できるだけ手術の開始に近い時点）に飲み、術後は1日4回（できるだけ6時間ごと）、最長48時間。1回量は、合剤ならアセトアミノフェン1,000mgとイブプロフェン300mgになります（1錠の量から筆者が計算）。全員が術者によるブピバカインの局所麻酔のブロックを受けました。痛みが強いときの追加の鎮痛薬（レスキュー薬）として、院内ではフェンタニルの静注、帰宅後はコデインの錠剤が用意されました。

痛みは、持ち帰った冊子の100mmのVASに、覚醒している間1〜2時間ごとに48時間、安静時と動作時を記録してもらいました。主要評価は、このVASの曲線下面積（AUC）を記録できた時間で割った値です。著者らは、これは実質的に、期間中の平均の痛みの強さを表すと説明しています。日誌を返さなかった13人を除いた122人（合剤40人・アセトアミノフェン単独43人・イブプロフェン単独39人）が主要評価の解析に入りました。

④結果：合剤の群は、48時間の平均の痛みが低かった

時間で割ったAUCの平均は、安静時で合剤22.3mm、アセトアミノフェン単独33.0mm、イブプロフェン単独34.8mm。動作時で合剤28.4mm、アセトアミノフェン単独40.4mm、イブプロフェン単独40.2mmでした。合剤と各単独の差は、安静時（対アセトアミノフェン P＝0.007、対イブプロフェン P＝0.003）も動作時（P＝0.006、P＝0.007）も有意です。

麻酔の種類（局所麻酔だけか全身麻酔の併用か）や抜いた歯の本数を加えても、結果は変わりませんでした。

副次評価。試験の終わりに聞いた痛みの総合評価（なし・軽度・中等度・重度の4段階）で、「なし」か「軽度」と答えた人は、合剤68.4％、アセトアミノフェン単独37.5％、イブプロフェン単独54.3％でした。4段階の評価の分布を比べた検定（マン・ホイットニーのU検定）で、合剤とアセトアミノフェン単独の差は有意（P＝0.008）、合剤とイブプロフェン単独の差は有意ではありませんでした（P＝0.263）。

48時間のあいだに何らかのレスキュー薬を使った人は、合剤56.8％、アセトアミノフェン単独62.5％、イブプロフェン単独58.1％で、有意差は検出されませんでした。吐き気の総合評価、嘔吐の回数、睡眠の妨げにも、有意差は検出されていません。副次評価で有意だったのは、痛みの総合評価の、合剤とアセトアミノフェン単独の比較だけです。

薬物動態と有害事象。全身麻酔の38人で血中濃度を測ったところ、合剤で飲んだ場合と単独で飲んだ場合とで薬物動態の指標に有意差はなく、著者らは2剤の間に薬物動態の相互作用は無かったとしています。有害事象は延べ57件（合剤22件・アセトアミノフェン単独26件・イブプロフェン単独9件）で、消化管出血の報告はありませんでした。術後出血が2人にあり（原典の表6ではどちらも合剤の群）、手術が原因とされ、再入院なく治まっています。著者らは、人数が少なく群の間の意味のある比較はできないと書いています。

⑤結果の読み方

この試験で言えるのは、智歯抜歯を受けた16歳以上の人で、3群が同じ飲み方をした場合、合剤の群はアセトアミノフェン単独・イブプロフェン単独のどちらの群よりも、術後48時間の平均の痛み（VAS）が低かったということです。著者らはこの差を臨床的に意味のある大きさだと考えています。

一方で、合剤の群でも半数を超える人（56.8％）がレスキュー薬を使いました。著者らも、口腔外科手術のあとの痛みは、2剤を合わせても追加の鎮痛薬が要るほど強いことがある、と書いています。

この試験では、アセトアミノフェン単独とイブプロフェン単独の値が近くなりました（安静時33.0mmと34.8mm、動作時40.4mmと40.2mm）。著者らは、歯科手術後の痛みでイブプロフェンのほうが優れていたという過去の報告（Cooperら）と違う点に触れ、その報告は1回だけ飲んだ試験だったと述べています。単独どうしを比べた検定の結果は載っていません。

⑥明日の臨床へ

著者らの結論は、「口腔外科手術のあとの痛みには、どちらの薬にも禁忌が無ければ、NSAIDsの既知のリスクを考慮したうえで、アセトアミノフェンとイブプロフェンを1日4回いっしょに使うことを考えるべきだ」というものです。合剤はその飲み方を簡単にする、という位置づけです。

ここからは筆者の読みです。まず、用量はこの試験のものとして読む必要があります。1回にアセトアミノフェン1,000mgとイブプロフェン300mg（1錠の量から筆者が計算）を1日4回という飲み方で、国や製品によって承認されている用量は違います。国内で処方するときは、それぞれの添付文書の用法・用量と禁忌を確かめることが前提です。次に、1回目を手術の前に飲んでいること、全員がブピバカインのブロックを受けていること。痛みが出てから飲み始めた場合の結果ではありません。そして、消化性潰瘍や喘息の既往がある人などは最初から対象に入っていません。

「2剤をはじめから合わせて使う」という選択肢に、無作為化比較試験の数字を1つ添えてくれる論文です。

⑦ここだけ補助線