レッドコンプレックスの先へ——歯周病の犯人像が変わった

①「赤い3菌種」で説明できなくなった

患者説明でも、スタッフ教育でも、レッドコンプレックスは便利な言葉でした。P. gingivalis・T. denticola・T. forsythia の3菌種が、互いに、そして病的な部位と強く関連する——1998年にSocranskyらが提示したこの色分けは、いまも広く使われています。

ところが、培養に頼らない検出法が広まると、2つの事実が浮かび上がりました。

• P. gingivalis のようなレッドコンプレックスの菌は、病気がなくても見つかる。古典的な外来性の病原体という見方に、これは反証として働く
• 歯周細菌叢は、思われていたよりはるかに多様だった。700種以上が構成要素となりうると認識され、1人に約200種、1部位には約50種が存在する

さらに、新しく見つかった多くの菌種が、古典的なレッドコンプレックスと同等かそれ以上に疾患と相関していました。Filifactor alocis、Peptostreptococcus stomatis、そして Prevotella・Megasphaera・Selenomonas・Desulfobulbus・Dialister・Synergistetes の各属です。「歯周炎はグラム陰性菌が優位」という通説に反して、グラム陽性の嫌気性菌が深い病的部位で有意に増加することも示されました。

②病因論は、こう塗り替えられてきた

1950年代の非特異的プラーク説は「量」の問題として捉え、1979年の特異的プラーク説は「特定の菌の過増殖」に原因を求めました。1998年のレッドコンプレックスはその延長にあります。

転機は2003年のMarshによる「生態学的カタストロフィ仮説」＝環境因子が特定の病原菌の選択と濃縮を促す、そして2010年のDarveauによる「歯周炎は組織の恒常性の破綻であり、炎症は決定的だが二次的な事象である」という視点でした。2011年に「キーストーン病原体」概念が加わり、2012年のこの論文が両者を統合します。

③P. gingivalis のパラドックス

この論文の面白さは、P. gingivalis が抱える矛盾から入るところにあります。この菌は動物モデルで歯槽骨吸収を起こせます。しかし——

• 歯周炎に関連するプラークの中で、数はごく少ない
• それ自体は強い炎症の誘導物質ではない。他の多くのグラム陰性菌と違い、Toll様受容体4を強力に拮抗しうる非定型のリポ多糖（4アシル・モノリン酸化リピドA）を発現する
• 歯肉上皮細胞に侵入しても細胞を傷害せず、抗アポトーシス・生存促進の表現型を誘導する
• 他の歯周細菌がインターロイキン-8の放出を促すのに対し、P. gingivalis はむしろその産生を抑える（分泌型セリンホスファターゼSerBによる）。健康な歯周組織では、この放出が好中球を呼び込む勾配をつくっている

炎症性疾患で積極的な役割を果たすはずの菌が、炎症を抑える方向に働く。この矛盾を解いたのが、2011年のマウス実験でした。P. gingivalis は全細菌叢の0.01%未満という低い定着量で、共生的な群集をディスバイオティックな状態へと作り変え、炎症性の骨吸収を引き起こしました。

決定的なのは対照実験のほうです。無菌マウスでは、P. gingivalis は定着できるにもかかわらず歯周炎を起こせませんでした。補体受容体C5aRを欠くマウスでも、ディスバイオシスも歯周炎も起きませんでした。つまりこの菌は、単独で組織を壊すのではなく、常在菌叢と宿主免疫の関係を書き換えることで病気を成立させている。アーチの要石（キーストーン）になぞらえて、キーストーン病原体と呼ばれる理由です。

④PSDモデル——役割が満たされれば、名前は問わない

PSDモデルが求める「病原性をもつ群集」の条件は3つです。

• 構成菌が、異種間の群集を組み立てるための接着分子と受容体を発現していること
• 個々のメンバーが生理学的に適合的である、少なくとも拮抗しないこと
• 群集の総合的な活動が、宿主の自然免疫・獲得免疫に抵抗し、タンパク分解活性やサイトカイン誘導を通じて組織の炎症に寄与すること

ここで著者らが持ち出す比喩が印象的です。「すべての櫂は漕がれる必要があるが、漕げるかぎり、個々の漕ぎ手が誰であるかは前進にとって重要ではない」。ただし舵取りのような一部の機能は、方向と速度を決めるという点でより重要になる——キーストーン病原体の役割はここに当たります。

実際、P. gingivalis は S. gordonii と F. nucleatum からなる群集の中では、約500のタンパク質を差次的に発現します。同じ菌でも、周囲が変われば別の顔になる。常在菌とみなされてきたミティス群レンサ球菌は、群集の文脈でのみ病原性が現れる「アクセサリー病原体」として位置づけ直されました。

⑤逆に言えば、こうもなる

この枠組みは、いくつかの居心地の悪い含意も持っています。著者らはそれを隠しません。

• 条件によっては、P. gingivalis も（レッドコンプレックスであれ他であれ、どの単一の菌も）病原体としてではなく常在菌として振る舞いうる
• 逆に、キーストーン病原体が不在でも、宿主側の制御の欠陥によって歯周炎は始まりうる。好中球の動員を調節するDel-1を欠くマウスは、P. gingivalis がいなくても炎症性骨吸収と細菌叢の変化を起こした
• なぜ同じ菌がある人では病原体になり、別の人では常在菌なのか——宿主側の免疫炎症状態、菌側の株の多様性、そして局所の環境（P. gingivalis のジンジパインと線毛の発現は環境条件で調節される）が関わる

⑥明日の臨床へ

• 「特定の菌を叩けば治る」という説明から離れる。標的は単一の菌ではなく、群集の状態と宿主の炎症
• 検査で特定の菌が出た／出ないだけで、リスクを断定しない。健康な人からも見つかり、病的部位でも少数派でありうる
• やることは変わらない。ただし理由が変わる。バイオフィルムを物理的に壊し、宿主側の条件（糖尿病・喫煙・ストレス）を整えることは、群集の均衡を戻すという意味を持つ
• 患者説明はこう言い換えられる。「悪い菌が入ってくる病気ではなく、もともと口にいる菌の集まりの均衡が崩れる病気です」
• この理解は、将来の治療標的（キーストーン病原体・アクセサリー病原体の特定）につながると著者らも展望している

⑦ここだけ、冷静に補助線

⑧今日のひとこと

病原性は、個体ではなく群集に宿る。0.01%未満しかいない菌が場の均衡を動かし、常在菌とされてきた菌が加担する。犯人捜しから均衡の話へ——この転換は、日々のプラークコントロールが何をしているのかを、もう一段深いところで説明してくれます。