エンド（抗菌薬の処方）｜抗菌薬による治療を受ける成人と小児で、プロバイオティクスの併用を試した無作為化比較試験26件・7,957人のシステマティックレビューとメタ解析（Lau 2016・International Journal of General Medicine）。歯科の研究ではない
抗菌薬の副作用として知られる Clostridium difficile 関連下痢症（CDAD）。LauとChamberlainは、抗菌薬を使う患者でプロバイオティクスの併用を試した無作為化比較試験を集めて解析しました。26件・7,957人の合計で、CDADを発症したのは併用群 4,124人中62人（1.5％）、対照群 3,833人中145人（3.8％）。統合したリスク比は 0.395（95％信頼区間 0.294〜0.531）でした。入院患者の試験ではリスク比 0.390（0.283〜0.538）、外来だけの試験で統合に入ったのは1件で、リスク比 0.306（0.013〜7.470、P=0.468）と有意差は検出されていません。歯科の研究ではなく、歯科で抗菌薬を処方された患者を分けた解析もありません。歯科への当てはめは外挿になります。
①抗菌薬にプロバイオティクスを足すと、C. difficile の下痢は減る？
抗菌薬を処方するとき、副作用として下痢の説明をすることがあります。その中でも重いのが、Clostridium difficile（クロストリジウム・ディフィシル）という菌による下痢、C. difficile 関連下痢症（CDAD）です。抗菌薬と一緒に乳酸菌などのプロバイオティクスを使えば、この下痢を減らせるのでしょうか。
米国のLauとChamberlainは、抗菌薬による治療を受ける患者でプロバイオティクスの併用を試した無作為化比較試験（RCT）を集めて、CDADの発症をまとめて解析しました（International Journal of General Medicine 2016）。歯科の研究ではなく、内科・小児科などの試験を集めたメタ解析です。歯科で抗菌薬を処方された患者を分けた解析はありません。
・対象：抗菌薬による治療を受ける成人と小児のRCT 26件・7,957人。26件のうち19件は入院患者の試験、5件は入院と外来の混合、外来だけの試験は2件（試験数は原典の表1から筆者が数えた）
・全体：CDADを発症したのは、プロバイオティクス併用群 4,124人中62人（1.5％）、対照群 3,833人中145人（3.8％）。統合したリスク比 0.395（95％信頼区間 0.294〜0.531、P<0.001）
・入院と外来：入院患者の試験ではリスク比 0.390（0.283〜0.538）。外来だけの試験で統合に入ったのは1件（ピロリ菌の除菌を受けた成人）で、リスク比 0.306（0.013〜7.470、P=0.468）と有意差は検出されていない
・注意：抗菌薬の種類・期間、プロバイオティクスの菌種・量・期間は試験ごとに違う。副作用の記録は乏しく、免疫の落ちた患者はほとんどの試験で除かれている。歯科の外来への当てはめは、この論文の外の話（外挿）になる
②なぜ調べる必要があったのか
著者らによると、C. difficile の感染は、欧米で病院内・地域のどちらでも抗菌薬に関連した下痢のいちばんの原因です。CDADは、広域の抗菌薬を使う高齢者と入院患者に多く、抗菌薬にさらされることが最大の危険因子とされています。CDADの発生が多い薬として、著者らはセファロスポリン系、フルオロキノロン系、ペニシリン系、クリンダマイシンを挙げています。
これまでの予防は、早く見つけて隔離する、接触予防策、手洗いなど、広げないことが中心でした。そこへ、腸の中の菌の乱れを抑える目的でプロバイオティクスが試されるようになります。先行するメタ解析はCDADのリスクが下がると報告していましたが、その後に出たRCTの結果は割れていました。いちばん大きい試験（英国の5病院、65歳より上の入院患者2,941人。Allenら 2013）では、有意な減少は見られていません（リスク比 0.71、95％信頼区間 0.34〜1.47、P=0.35）。そこで著者らは、新しい試験を加えて解析し直しました。
③どんな研究か
PubMed、Cochrane Central、Google Scholar を2015年10月10日まで検索し、英語で書かれたRCTを集めたシステマティックレビューとメタ解析です。選んだ条件は次のとおりです。
・抗菌薬を使う患者で、種類を特定したプロバイオティクス（菌株と量は問わない）を、プラセボ または「何も足さない」対照と比べたRCT
・プロバイオティクスを抗菌薬の開始から3日以内に始め、少なくとも抗菌薬の期間中は続けたもの
・評価したのはCDADの発症（下痢があり、便の細胞毒素の検査または培養が陽性）
データベースの検索で見つかった646件とほかの情報源の3件の記録から、26件のRCT・7,957人（併用群 4,124人、対照群 3,833人）が残りました。成人の試験が22件、小児の試験が4件。入院患者の試験が19件、入院と外来の混合が5件、外来だけの試験が2件です（原典の表1から筆者が数えた）。外来だけの2件は、どちらもピロリ菌の除菌を受けた成人の試験でした（参考文献の題名による）。使われた菌は、Lactobacillus（乳酸桿菌）、Saccharomyces boulardii（酵母の一種）、複数の菌を混ぜた製剤の3つに分けて解析されています。
統合には試験ごとのリスク比を使い、試験間のばらつき（異質性）が検出されなかったため固定効果モデルで計算しています（P=0.751、I²=0）。両群とも発症が0だった試験はリスク比を計算できないので、統合から除く決まりです。森林プロット（図2）に並んでいるのは24試験でした（筆者が数えた）。
④結果：CDADの発症は 1.5％ 対 3.8％、リスク比 0.395
全体。CDADを発症したのは、プロバイオティクスを併用した群で4,124人中62人（1.5％）、対照群で3,833人中145人（3.8％）でした。統合したリスク比は 0.395（95％信頼区間 0.294〜0.531、P<0.001）です。割合の差にすると約2.3ポイント（3.8％−1.5％。筆者の計算）で、もともとの発症が数％の出来事だという点も一緒に見ておきたいところです。
入院と外来。入院患者の試験ではリスク比 0.390（0.283〜0.538、P<0.001）でした。外来だけの試験で統合に入ったのは1件で、リスク比 0.306（0.013〜7.470、P=0.468）。数字は小さく見えますが、信頼区間がとても広く、有意差は検出されていません。外来で効くとも効かないとも言えない、という結果です。
年齢と菌の種類。成人ではリスク比 0.405（0.294〜0.556）、小児（18歳より下）では 0.341（0.153〜0.759）。菌の種類別では、Lactobacillus 0.363（0.225〜0.585）、Saccharomyces 0.415（0.217〜0.796）、複数の菌を混ぜた製剤 0.418（0.263〜0.664）で、どれも1を下回りました。Bifidobacterium（ビフィズス菌）だけをプラセボと比べた試験はありませんでした。
偏りの確認。漏斗プロットに目立った非対称は無く、Egger の検定（P=0.748）と Begg の検定（P=0.747）でも出版の偏りの証拠は見つからなかった、と著者らは書いています。
⑤結果の読み方
この研究で言えるのは、抗菌薬を使う患者（多くは入院患者）を対象にしたRCTを合わせると、プロバイオティクスを併用した群のほうがCDADの発症が少なかった、ということです。リスク比 0.395 は、対照群のリスクを1としたときに併用群が約0.4だったという比で、著者らは「60.5％の減少」と表現しています。
ただし、これは比の話です。実際の割合は1.5％と3.8％で、CDADがもともと少ない人たちでは、同じ比でも減る人数は小さくなります。この論文は、CDADが起きやすい人とそうでない人に分けた解析はしていません。
なぜ減るのかについて、著者らは、腸の常在菌が病原菌の増殖を抑える、腸の壁のバリアを保つ、炎症に関わる物質を調整する、といった仕組みを過去の研究から紹介しています。ただ著者ら自身が、プロバイオティクスが働く仕組みは十分には解明されていないと書いており、この研究が仕組みを確かめたわけではありません。
もう一つ。菌の種類別の3つの値（0.363・0.415・0.418）は、それぞれ対照と比べた結果で、菌どうしを直接比べたものではありません。どの菌・どの製品が優れているかは、この結果からは言えません。著者らも、最適な量と菌株を決めるには追加の研究が要ると結んでいます。
⑥明日の臨床へ（歯科への補助線）
ここからは、歯科の読者に向けた筆者の補助線です。この論文は歯科の患者を調べていません。以下は外挿（論文の外への当てはめ）であることを先にお断りします。
・知っておく副作用として：著者らは、CDADの発生が多い薬にセファロスポリン系・ペニシリン系・クリンダマイシンを挙げています。抗菌薬を出すときに、ひどい下痢や続く下痢があれば連絡してもらう、という説明の背景になります
・歯科の外来に当てはまるか：集められた試験の中心は入院患者です。外来だけの試験で統合に入ったのはピロリ菌の除菌を受けた成人の1件で、有意差は検出されていません。歯科の外来で抗菌薬を数日処方される患者で同じ結果になるかは、この論文からは分かりません
・勧めるかどうか：著者らは「日常的な併用を医師が検討してよい」と結論していますが、菌種・量・期間は試験ごとに違い、どれをどれだけ使えばよいかは決まっていません。副作用の記録も乏しく、免疫の落ちた患者や大きな消化管の手術歴のある患者は、ほとんどの試験で除かれています。持病のある患者では、医科の主治医と相談する話になります
特定の製品を勧める根拠になる研究ではありません。「抗菌薬の副作用にはCDADがあり、医科では併用による予防が試験されている」ことを知っておく、という位置づけが妥当だと考えます。
⑦ここだけ補助線
・対象の偏り：入院患者の試験が中心（26件中19件）。外来だけの試験は2件で、統合に入ったのは1件。歯科の患者を分けた解析は無い
・中身のばらつき：組み入れの条件（年齢・持病・入院か外来か）、抗菌薬の種類、プロバイオティクスの菌株・量・期間、CDADの検査の方法、追跡の長さが試験ごとに違う（著者らが限界として記載）
・いちばん大きい試験は単独では有意な減少なし：65歳より上の入院患者2,941人の試験（Allenら 2013）は単独ではリスク比 0.706（0.339〜1.474、P=0.354）で、有意な減少は見られていない。CDADが起きやすい高齢者に絞った試験は少ない、と著者らも書いている
・試験の質の評価：各試験の偏りのリスクをどう評価したかは、方法の節に書かれていない。英語の論文だけが対象で、学会の抄録で報告された試験も含まれる
・人数の書き方：本文は「プロバイオティクスを受けた患者のうち Lactobacillus 2,273人・Saccharomyces 1,757人・混合 3,927人」と書くが、この3つを足すと7,957人で全参加者数と同じになる。表1から数えると、菌の種類ごとの試験の合計人数（対照群を含む）とみられる（筆者の計算）
・安全性：このメタ解析に入った試験の多くは、副作用について具体性の乏しい短い記述しかしていない。著者らが引用する過去の安全性の総説では、真菌血症・菌血症・敗血症の症例報告があるが、その発生は研究の間で一貫せず、統計的に有意でもないと紹介されている（この26試験で安全性を検定した結果ではない）。免疫の落ちた患者はほとんどの試験で除外
・資金・利益相反：利益相反は無いと記載。資金の記載は無い
それでも、「抗菌薬の副作用を、腸の菌の側から減らせるか」という問いに、RCTを束ねて一つの答えを出した1本です。
今日のひとこと
抗菌薬を使う患者の無作為化比較試験26件・7,957人（入院患者の試験が中心）をまとめると、プロバイオティクスを併用した群の C. difficile 関連下痢症の発症は1.5％、対照群は3.8％で、統合したリスク比は 0.395（95％信頼区間 0.294〜0.531）でした。外来だけの試験で統合に入ったのは1件で、有意差は検出されておらず、歯科の患者を分けた解析もありません。菌種・量・期間は試験ごとに違い、副作用の記録も乏しいため、特定の製品を勧める根拠ではなく、「抗菌薬の副作用と、医科で試されている予防」を知っておくための1本です。
