エムドゲインは、フラップ手術に何を足すか｜Froum 2001

①「本当に骨は埋まったのか」を、開けて確かめる

再生療法の成績は、たいていエックス線とプロービングで語られます。しかし「本当に骨が埋まったのか」を確かめる方法は、ひとつしかありません。もう一度開けることです。

この研究の設計は明快です。23名の患者それぞれの口の中で、コイントスによってEMDを併用する骨欠損と、フラップ手術だけの骨欠損に分けました。同じ患者、同じ術者、同じ日の手術。違うのはEMDを使うかどうかだけです。そして約12か月後、全部位を再開創（re-entry）して骨を実測しました。

「EMDについて、再開創データを伴う対照臨床試験の報告は、これまで文献上ない」——著者らはそう書いて、この研究の位置づけを説明しています。

②ステントと0.01mm、そして盲検

対象はニューヨーク大学歯学部を受診した23名。全員が2つ以上の角状骨欠損をエックス線で有し、全顎のスケーリング・ルートプレーニング、必要に応じた咬合調整、ホームケア指導を、スクリーニングの2か月以上前に完了しています。抗菌薬の予防投与が必要な患者や、歯周外科の禁忌となる全身疾患をもつ患者はいません。平均年齢45.5歳（SD 15.9、19〜71歳）。

計測の精度に、この研究はかなりの手間をかけています。

• 術前に患者ごとにアクリルステントを作製し、模型上に保管して変形を防いだ。ステントには咬合面から根尖方向へテーパーバーで溝を彫り、シルバーポイントが毎回同じ位置に戻るようにした
• 歯肉退縮・PD・CALは、固定基準点（ステント）から、デジタルボーレーゲージ・シルバーポイント・ロッキングプライヤーを用いて0.01mm単位で記録
• すべての計測は1名の調査者が担当し、この調査者は外科処置を行っていない
• さらに、計測は治療を決めるコイントスの前に行われたため、計測者は行われた治療内容を知らされていない。これは再開創時の計測でも同様である

術式は両群とも、全層粘膜骨膜弁を翻転し、露出した根面と骨欠損を手用器具と超音波器具でデブライドメント。フラップ手術のみの部位は、そのまま弁を復位して4-0絹糸で縫合しました。

EMD部位はさらに、乾燥→クエン酸（pH=1）を綿球で根面に15秒→滅菌生理食塩水または水で60秒洗浄。EMDを適用したあとに速やかに閉創できるよう、EMD適用より前に縫合を開始しています。EMDは30mg粉末をプロピレングリコールアルギネート溶媒と混和して調製し、露出根面の最深部から歯冠側へゆっくりと、欠損が満たされるまで適用。縫合後、歯と弁の接合部にEMDを追加し、両群とも湿らせたガーゼで5〜10分圧接しました。

術後は、テトラサイクリン塩酸塩1g/日を2週間、0.12%クロルヘキシジン洗口を1日2回8週間。縫合と保護材は10〜14日で除去し、術部のブラッシングとフロスは抜糸後6週間中止。2週ごとに6週間、その後は月1回10か月間、専門的な縁上スケーリングとホームケア指導を継続。術部は術後6か月まで一切プロービングしていません。

統計は一般化推定方程式（GEE）を用い、部位間の非独立性を考慮しつつ、ベースラインの差を調整しています。年齢と喫煙状況もモデルへの投入が検討されましたが、いずれもEMDの効果推定を実質的に変えなかったため除外されました。

③骨は、3倍以上埋まった

ベースラインでは、プロービングデプス（対照7.32mm／EMD 7.99mm、P=0.125）、プラーク指数（P=0.244）、歯肉炎指数（P=0.931）に有意差はありませんでした。ただし骨欠損の深さだけは、EMD群のほうが有意に深い（4.29mm対5.63mm、P<0.001）——この点は後述します。

12か月後の調整平均変化量は、すべての項目でEMD併用が上回りました。

• ポケット減少：対照2.24mm（95%CI 1.87–2.62）／EMD 4.94mm（4.76–5.13）
• CAL獲得：対照2.75mm（2.36–3.13）／EMD 4.26mm（4.03–4.49）
• 骨欠損の深さの減少：対照2.65mm（2.44–2.86）／EMD 4.28mm（4.03–4.54）
• 骨欠損の充填量：対照1.47mm（1.17–1.76）／EMD 3.83mm（3.58–4.08）
• 歯肉退縮：対照1.29mm（0.99–1.60）／EMD 0.61mm（0.46–0.76）——EMD併用のほうが退縮が小さい
• 骨頂の吸収：対照1.29mm（1.16–1.43）／EMD 0.46mm（0.36–0.55）——こちらもEMD併用のほうが小さい

P値は、歯肉退縮がP=0.0001、それ以外はすべてP<0.0001です。

率で見ると、差はさらに際立ちます。

• 欠損充填率（骨頂の吸収を考慮）：対照22.7%（17.8–27.6）／EMD 74.0%（69.2–78.7）
• 欠損解消率：対照48.1%（43.3–52.8）／EMD 83.2%（78.5–87.9）

著者らは要約でこう書いています。「骨頂の骨吸収を調整したあとの平均欠損充填率は、EMDで治療した部位のほうが3倍以上大きかった（EMDで74%、EMDなしで23%）」。

重要な補足がひとつ。再開創時のプラーク指数と歯肉炎指数に群間差はありませんでした（EMD群：PI 0.51・GI 0.71／対照群：PI 0.68・GI 0.71。それぞれP=0.51、P=1.00）。「この事実は重要である。なぜならフラップ手術やメンブレンを用いた臨床研究は、PD減少・CAL獲得・骨欠損充填の量が、治療部位のプラークコントロールと相関しうることを示してきたからである」。両群で同じレベルのプラークコントロールが保たれていた——だからこの差はEMDによるものだ、という論理です。

もうひとつ。「本研究では、テスト群・対照群のいずれにおいても、臨床的なアタッチメント喪失を示した部位はなかった」。「対照群の1部位が骨欠損の充填に増減を示さなかったことを除けば、両治療群のすべての部位が正のOF（骨欠損の充填）を示した」。

④なぜEMDが効くのか、そして何が引っかかるのか

メカニズムについての説明は、発生学に立ち返ります。

「EMDは主にアメロゲニンと、ブタの歯胚に由来する関連タンパクから構成される」。「ヘルトウィッヒ上皮鞘（HERS）が細胞性・無細胞性の両方のセメント質形成に重要な役割を果たすことを示す証拠が増えている。HERSの細胞はエナメル基質タンパク（EMPs）と呼ばれる物質を合成する」。「アメロゲニン、エナメリン、アメリンを含むEMPsの根面への沈着が、無細胞セメント質の形成に先行し、セメント芽細胞の発現に不可欠な表面を提供している可能性がある」。

「したがって、再生療法におけるエナメルタンパクの補助的使用は、以前に疾患に罹患した根面を、セメント芽細胞の表現型を発現する細胞で再定着させるための、天然の細胞外マトリックスを提供しているのかもしれない」。「身体は歯の発生の過程で通常このエナメル基質のタンパクに曝されているため、これらのタンパクはおそらく免疫系に”自己”として認識され、拒絶反応の報告はない」。

ただし、この研究には自分たちで挙げた引っかかりがあります。

最大のものが、ベースラインの骨欠損の深さの差です。「本研究の初期プロービングデプスはテスト部位と対照部位で有意差がなかったが、初期骨欠損深さ（IOD）はテスト部位で有意に深かった」。「テスト部位の有意に大きい骨充填は、テスト群における欠損の初期深さがより大きかったこと（5.63対4.29）に関係している可能性がある」。

さらに「骨壁の数と欠損の幅（欠損の角度）は、骨充填と相関することが示されている他の2つの因子であるが、これらのパラメータは本研究では測定されなかった」。「欠損の治療はコイントスで選ばれ、治療した欠損の幅・高さ・体積の計測は記録されていないため、これらの因子の一部あるいは全部が、テスト群と対照群の結果に等しく影響した可能性がある」。

そのうえで著者らは「初期骨欠損深さを統計モデルの共変量に含めたことで、初期欠損サイズの違いに関連する反応の差は調整され、バイアスは除去された」と述べています。

⑤明日の臨床へ

第一に、比較の相手を間違えない。この研究が比べたのは「EMD併用フラップ手術」と「フラップ手術単独」です。著者ら自身が「本研究で示した結果は、EMD治療部位をOFD対照と対比しただけである」と明記しています。GTR（メンブレン）との比較については、先行する2つの研究が「PD減少とCAL獲得の改善に統計学的有意差なし」と報告していることも紹介されています。「同等性の結論を出す前には、より大きなサンプルサイズとより多くの研究が必要である」。

第二に、適応を骨内欠損に限る。「本研究および前述の研究における欠損はすべて骨内型の欠損であったため、これらの結果を他の欠損型（根分岐部、水平性骨吸収、頬側骨欠損）へ外挿することは不適切である」。

第三に、術後管理を含めて「一式」で考える。この研究の術後プロトコルは、テトラサイクリン2週間、クロルヘキシジン8週間、術部のブラッシング中止6週間、2週ごと6週間＋月1回10か月の専門的縁上清掃、そして6か月まで一切プロービングしない、というものです。EMDを使えばこの成績が出る、のではなく、この管理とセットでこの成績が出た、と読むほうが安全です。