顎関節症が治りきらない人は「かみ合わせ」ではなく「なりやすさ」が違う？——遺伝・環境・行動の3つが重なるところで起きる、という見方（2006年の総説）

①治療を重ねても良くならない顎関節症を、どう考えるか

顎関節症の患者さんの多くは、スプリントや生活指導で落ち着いていきます。ところが一部に、何をしても良くならず、医院を転々としてきた人がいます。そういう人を前にすると、「かみ合わせの調整がまだ足りないのか」「もっと別の装置を」と考えたくなります。

この総説の著者、メリーランド大学の顔面痛クリニックのStohler先生は、そこで立ち止まろうと呼びかけます。かみ合わせと顎関節症の関係をめぐる議論はずっと続いてきたが、いまの説明の仕方では、実際に観察されている事実とうまく噛み合わない。だから論文の「考察」ではなく「方法」と「結果」に立ち返って読み直し、新しい説明モデルを試すべきだ、という主張です。

②一次医療では「さまざまな治療で良くなる」、でも「差はつかない」

出発点は、治療成績の奇妙な揃い方です。一次医療の顎関節症の患者さんでは、スプリント、咬合調整、温罨法、各種の薬、矯正、補綴、外科、理学療法、リラクセーション、鍼、バイオフィードバック、心理・食事のカウンセリングなど、実にさまざまな治療で75〜95%が良くなるとされます。それぞれの治療には独自の理屈があるはずなのに、どれかが明らかに勝つ、ということがありません。著者は、一次医療でも専門施設でも治療成績が似通うことから、治療同士が違うのは安全性であって、効果ではないと読みます。

著者が例に挙げるのが、スプリントのランダム化比較試験（Dao 1994）です。患者さんを盲検で3群に分けました。

• 受け身の対照：全歯列を覆うスプリントを、来院時の30分だけ装着
• 能動的な対照：口蓋だけを覆うスプリントを24時間装着
• 治療群：全歯列を覆うスプリントを24時間装着

結果は、3群とも痛みが時間とともに有意に下がり、生活の質も良くなりました。しかしどの評価項目でも、3群の間に有意な差はありませんでした。「効くはずの成分」を抜いた治療でも、本物と同じくらい良くなったわけです。先ほどの読みを裏づける例として挙げられています。

③専門施設に来る人は、そもそも「別の集団」かもしれない

ところが大学などの専門施設（三次医療）になると、話が変わります。期待は高いのに、どの治療も大きな改善を生みにくい。しかも効かなかった治療の数が増えるほど、次の治療で良くなる見込みは下がっていく。本物の治療も、一次医療ではそれなりに効くプラセボも、ここでは効きにくいのです。ふつう「持続性」「慢性」と呼ぶのは、治療（典型的には2回を超えて）を行っても症状が消えない場合だ、と著者は書きます。

治療への反応だけではありません。患者像そのものが違います。

専門施設の患者さんは圧倒的に女性で、顎や顔だけでなく体のほかの場所にも症状が広がりやすい。著者が挙げる併存症は、睡眠障害、循環器・消化器・生殖器の不調、体重の増減、むくみ、しびれ、発汗やほてり、性欲・意欲・注意・記憶の低下などです。

顎関節症で受診する人全体を見ても、多くは50歳前です。年齢とともに増える変形性関節症とは違い、生殖年齢に多い。女性の生殖年齢に偏るのは、ほかの持続する痛みの病気でも同じだと著者は指摘します。また、顎関節症の大部分は進行せず、症状の強さが時期によって揺れ動く、とも書いています。

ここから著者は問いを立てます。性別と年齢が「最悪のケース」の強い予測因子なら、それはかみ合わせでは説明できない。治療への反応も患者像も違う人たちを、同じ診断名でひとまとめにしてよいのか、と。

④新しいモデル：遺伝・環境・行動の3つの重なり

「顎関節症は多因子性だ」とはよく言われます。しかし著者は、それだけでは研究の道しるべにも、臨床判断の足場にもならないと指摘します。そこで提示するのが、多因子を3つに整理したモデルです。

考え方の芯はこうです。痛みのようなストレスが加わると、体のストレス反応の仕組みが動き、感覚・情動・神経内分泌・自律神経の反応が連なって起きる。その出方は人によって違い、遺伝子の組み合わせによって、ある症状は強まり、ある症状は弱まる。ホルモン環境やサイトカインの信号はその「調整役」として働き、生殖年齢の女性に多いことや、症状が日ごとに揺れ動くことを説明できるかもしれない、というのです。

根拠として挙げられるのが、実験的な咬筋の痛みの研究です。感じる痛みの強さを揃えても、体に備わった痛みを抑える仕組み（μオピオイド系）がどれだけ働くかによって、痛みの感覚面・情動面の体験が変わることが示されています。

⑤モデル遺伝子COMT：痛みの報告との関係が示された酵素

では、その「働き具合」の差は遺伝子と結びつくのか。著者が例に出すのが、カテコールアミン（ドパミンやノルアドレナリン）を分解する酵素COMTの遺伝子多型です。アミノ酸の1か所がバリン（val）かメチオニン（met）かで、酵素の熱への安定性が変わり、met型では酵素の働きが3〜4分の1に下がるとされます。

2つの型は共優性で、val/valの人は酵素の働きが最も高く、met/metの人は最も低く、met/valはその中間です。そして実験的な痛みの研究では、働きの低いmet/metの人が、met/valやval/valの人より痛みを強く報告しやすかったとされます。この差は脳内のドパミン・ノルアドレナリンの伝達を通じて、先ほどのμオピオイド系の働き具合にも影響すると考えられています。

性差の説明にもつながります。女性のCOMTの活性は男性より20〜30%低いとされ、女性に顎関節症が多く重くなりやすいことを説明できるかもしれません。女性ホルモンの関与については、閉経後にエストロゲンを補充している人は、対照と比べて顎関節症で受診するリスクが最大77%高いという疫学データも紹介されています。

⑥ただし、1つの遺伝子では決まらない

著者は念を押します。COMTは原理を説明するための「モデル遺伝子」であって、顎関節症は1つの遺伝子と環境・行動の掛け合わせで決まるものではない。症状を強める遺伝子も弱める遺伝子もたくさんあり、プロモーター・酵素・輸送体・受容体といったたんぱく質の働きが少しずつ落ちる遺伝子が積み重なるほど、症状の出やすさが増す、と描きます（原著Figure 3）。

さらに、痛みが続くこと自体が体を変えます。持続する痛みのストレスは、中枢と末梢の組織に長く残る変化を起こす。動物では、生まれてすぐの時期のストレスが視床下部・下垂体の働きを生涯にわたって変えたり、新生仔期に足の炎症を経験したラットが成体になってから痛み刺激への反応が大きく変わったりすることが報告されています。

結論で著者は、人によって病気のなりやすさや治療への反応が違い、「原因は1つ」という従来のモデルでは誰が重くなるかを予測できない以上、専門家による文献の読み直しと、新しい説明モデルへの切り替えが必要だとまとめています。

⑦明日の臨床へ

この総説は遺伝子検査を勧めるものではありませんし、明日から使える新しい治療を示すものでもありません。それでも、診療室での見方は変えられます。以下は、原著の論理をもとにした記事としての提案です。

• 何度も治療が効かなかった人ほど「別の集団かもしれない」と考える。一次医療で効くはずの手を重ねても、専門施設に来るような人では改善の見込みが下がっていく、というのが著者の読みです
• 顎の外にも目を向ける。ほかの場所の痛み、睡眠、消化器の不調、気分や集中力の変化などを問診で拾うと、その人が「全身の痛みの一部」として顎の痛みを抱えているかが見えやすくなります
• 治療同士の差が「効果」ではなく「安全性」なら、安全性で選ぶ。ここまでは著者の読みです。そこから一歩進めて、かみ合わせを大きく削る・変えるような元に戻せない処置を足す前に、この原則を思い出したい、というのは記事としての提案です
• 患者さんへの説明を変える。「かみ合わせが悪いから」ではなく、「痛みの感じ方には生まれつきの個人差があり、ストレスや生活のしかたも重なって続きやすくなる。多くは進行せず、波がある」と伝えるほうが、この論文の見方に沿っています